其祖父为本乡大地主，富甲一方，赀雄乡里。父早丧，弟兄三人，同父异母长兄倪昭奎字文光，是当时道教的上层人物，曾“宣受常州路道录”、“提点杭州路开元宫事”、“赐号元素神应崇道法师，为主持提点”、又“特赐真人号，为玄中文洁真白真人。”二哥（同胞）倪子瑛。在元代，道教的上层人物地位很高，有种种特权，既无劳役租税之苦，又无官场倾轧之累，反而有额外的生财之道。

　　倪瓒从小得长兄抚养，生活极为舒适，无忧无虑，倪昭奎又为他请来同乡“真人”王仁辅为家庭教师。倪瓒受到这样的家庭影响和教育，养成了他不同寻常的生活态度，清高孤傲，洁身自好，不问政治，不愿管理生产，自称“懒（嬾）瓒”，亦号“倪迂”，常年浸习于诗文诗画之中，和儒家的入世理想迥异其趣，故而一生末仕。 性好洁，服巾日洗数次，屋前后树木也常洗拭。家中藏书数千卷，亲手勘定。

　　青少年时期的倪瓒虽然家境富裕，生活优裕，但未染上纨绔子弟习气，对自身的学习修养，抓得挺紧。家中有一座三层的藏书楼“清閟阁”，内藏经、史、子、集、佛经、道籍千余卷。倪瓒每日在楼上读书作诗，除精心研读典籍外，对佛道书籍也多有涉猎。“清閟阁”内还藏有历朝书法名画，时间较远的有三国锺繇的《荐季直表》，较近的有宋代米芾的《海岳庵图》等。倪瓒对这些名作朝夕把玩，心摹手追，尤其对董源的《潇湘图》、李成的《茂林远岫图》、荆浩的《秋山图》，潜心临摹，揣摹其神韵气质。同时，他常外出游览，见到有价值的景和物随手描绘，他精细地观察自然界种种现象，认真地写生，归后往往画卷盈笥。倪瓒一方面注意继承传统技法，博采各家所长，勤奋的学习，为他后来在绘画上的创新打下了坚实的基础。

　　元泰定五年（1328），长兄倪昭奎突然病故。继之，母邵氏和老师王仁辅相继去世，使倪瓒悲伤不己。他原来依靠其长兄享受的特权，随之沦丧殆尽，倪瓒变成了一般的儒户，家庭经济日渐窘困，他怀着忧伤的情绪， 自作述怀诗，详述当时自己痛苦的环境。

　　元天历三年（1330）到至正十一年（1351）的20年内，是倪瓒绘画创作的成熟期。这时期，倪瓒广泛交际，友人多为和尚、道士或诗人、画家。他作的诗作多半也是和这类人酬唱之作。他的至交张伯雨是有名的道士，倪瓒曾为其精心绘制了《梧竹秀石图》。另一位他所推崇的名画家黄公望亦是当时新道教全真教中名人，道学深邃，比他年长32岁。黄公望曾花10年时间，替倪瓒画《江山胜揽图》卷，长二丈五尺余，是黄氏浅绛山水中的杰作之一，画卷题款为至正戊子（1348）；那时倪瓒48岁。此时，他开始信仰道教(全真教)，养成了孤僻猖介的性格，超脱尘世逃避现实的思想，这种思想也反映到他的画上，作品呈现出苍凉古朴、静穆萧疏的意向。

　　从元至正十三年（1353）到他去世的20年里，倪瓒漫游太湖四周。他行踪飘泊无定，足迹遍及江阴、宜兴、常州、吴江、湖州、嘉兴、松江一带，以诗画自娱。这时期，也是倪瓒绘画的鼎盛期。他对太湖清幽秀丽的山光水色，细心观察，领会其特点，加以集中、提炼、概括，创造了新的构图形式，新的笔墨技法，因而逐步形成新的艺术风格。作品个性鲜明，笔墨奇峭简拔，近景一脉土坡，傍植树木三五株，茅屋草亭一两座，中间上方空白以示淼淼的湖波、明朗的天宇，远处淡淡的山脉，画面静谧恬淡，境界旷远， 此种格调，前所未有。这一阶段，倪瓒创作了《松林亭子图》（1354）、《渔庄秋霁图》（1355）、《怪石丛篁图》（1360）、《汀树遥岑图》（1363）、《江上秋色图》（1368）、《虞山林壑图》（1371）等许多力作给后来的明清绘画以巨大的影响，成为元四大画家之一。

　　元至正二十三年（1363）九月十八日（10月25日），其妻蒋氏病死，倪瓒受到很大的打击。长子早丧，次子不孝，生活越觉孤苦无依，内心烦恼苦闷，无所适从。明初，朱元璋曾召倪瓒进京供职，他坚辞不赴。明洪武五年（1372）五月二十七日（6月28日）作《题彦真屋》诗云： “只傍清水不染尘”，表示不愿做官。他在画上题诗书款只写甲子纪年，不用洪武组年。

　　明洪武七年（1374），倪瓒在江阴长泾借寓姻戚邹氏家，中秋之夜，他身染脾疾，便到契友名医夏颧家就医，夏筑停云轩以居之。倪瓒一病不起，于阴历十一月十一日（12月14日）死于夏府，享年74岁。他的遗体埋葬在江阴习里，后改葬在无锡芙蓉山麓的祖坟，周南老撰墓志铭。